Linfofármacos en el linfedema postmastectomía: revisión sistemática
Lymphodrugs in postmastectomy lymphedema: Systematic review
AM Calderón González a, FJ Cecilio Montero b, C Rodríguez Cerdeira c, M Caeiro Muñoz d
a Servicio de Rehabilitación y Medicina Física. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
b Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
c Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
d Servicio de Oncología Radioterápica. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
a Servicio de Rehabilitación y Medicina Física. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
b Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
c Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
d Servicio de Oncología Radioterápica. Complejo Hospitalario de Vigo. Servicio Gallego de Salud. Vigo. Pontevedra.
Palabras Clave
linfedema, mastectomía, linfofármacos.Keywords
lymphedema, mastectomy, lymphodrugs.Resumen
Objetivo. Investigar y contrastar la efectividad de los diferentes linfofármacos utilizados en el tratamiento del linfedema del miembro superior, secundario a radioterapia y/o cirugía por cáncer de mama. Estrategia de búsqueda. Se ha realizado una búsqueda en las bases de datos IME, MD-CONSULT, MEDSCAPE, EXCERPTA MEDICA, OVID, MEDLINE, COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REWIEWS, CINAHL, CANCERLIT y Sociedades Científicas relacionadas con el manejo del linfedema desde 1978 hasta junio de 2004. No hemos seguido ningún protocolo de búsqueda en las bases más extensas por temor a perder información, ni hemos contado con expertos en la estrategia de búsqueda, que ha sido muy laboriosa con introducción de numerosos sinónimos y probables. Selección de artículos. Encontramos 26 trabajos que evaluaban la efectividad de cualquier modalidad de tratamiento farmacológico. Para facilitar su comprensión y lectura se han clasificado en tres grandes grupos en relación con el diseño del estudio, elaborando tablas que recogen las características metodológicas y análisis de datos de cada uno de ellos. En los ensayos clínicos se especifica si hay conflicto de intereses con la industria farmacéutica y/o promotores. Selección de resultados. Se han analizado y seleccionado en función de la calidad metodológica, diseño, tipo de intervención y resultados principales. Síntesis de resultados. Existen muy pocos estudios con suficiente calidad metodológica para extraer conclusiones y sus resultados son contradictorios. Conclusiones. En esta revisión sistemática de la literatura científica no encontramos pruebas fehacientes para recomendar el uso de los linfofármacos en el tratamiento del linfedema postmastectomía.Abstract
Objective. Investigate and compare the effectiveness of the different lymphodrugs used in the treatment of lymphedema of the upper limb, secondary to radiotherapy and/or surgery due to breast cancer. Search strategy. A search was performed in the following databases IME, MD-CONSULT, MEDSCAPE, EXCERPTA MEDICA, OVID, MEDLINE, COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REWIEWS, CINAHL, CANCERLIT and Scientific Societies related with the management of lymphedema from 1978 to June 2004. We have not followed any search protocol in the most extensive bases for fear of losing information nor have we counted on experts in search strategy, which was very arduous with the introduction of many synonyms and probable synonyms. Article selection. We found 26 papers that evaluated effectivity of any drug treatment modality. To facilitate its understanding and reading, they were classified into three large groups in relationship with the study design, elaborating tables that collect the methodological characteristics and data analysis of each one of them. It is specified in the clinical trials if there is a conflict of interest with the pharmaceutical industry and/or sponsors. Result selection. They were analyzed and selected based on methodology quality, design, type of intervention and main results. Result synthesis. There are very few studies with sufficient methodological quality to draw conclusions and their results are contradictory. Conclusions. There is no clear evidence in this systematic review of the scientific literature to recommend the use of lymphodrugs in the treatment of postmastectomy lymphedema.Artículo
INTRODUCCIÓNLas revisiones sistemáticas (RS) son una fuente valiosa de información que permiten localizar, hacer una apreciación crítica y sintetizar la evidencia a partir de estudios primarios, proporcionarnos una respuesta empírica a preguntas que se centran en el área de la salud; además de facilitar la investigación sobre la efectividad de las intervenciones sanitarias, y son particularmente útiles cuando hay incertidumbre acerca de los potenciales efectos de un tratamiento o procedimiento 1.
El linfedema (LF) es una forma de edema hiperproteico, ocasionado por la alteración en la capacidad de transporte del sistema linfático asociada a una inadecuada proteolisis tisular con una carga linfática normal. Su gran tendencia a la cronificación contribuye a la aparición de complicaciones como la celulitis y la linfangitis 2.
El LF postmastectomía puede ocasionar disconfort, dolor, tirantez, limitación de la movilidad, problemas estéticos, induciendo modificaciones en el estilo y la calidad de vida de las pacientes.
Su prevalencia varía entre el 15-20 % de las supervivientes de cáncer de mama, identificándose como factores de riesgo más significativos en su aparición la linfadenectomía axilar, la cirugía radical, la fibrosis de los vasos linfáticos secundaria a la radioterapia coadyuvante y la compresión externa del sistema linfático por la fibrosis retardada de los tejidos blandos 3.
Se acepta que hay tres estadios en el desarrollo del LF: I, piel depresible, movible; II, piel no depresible, consistencia esponjosa; III, piel dura y fibrótica con formación de papiloma 4.
El tratamiento del LF consta de procedimientos físicos y farmacológicos. La terapia física compleja o fisioterapia descongestiva compleja (FDC) incluye la combinación del drenaje linfático manual, la higiene de la piel, los vendajes compresivos, la cinesiterapia y la utilización de soportes externos de compresión 5. Muchas de estas opciones terapéuticas se basan en la experiencia personal y no están suficientemente establecidas las pautas más eficaces de cada una de las técnicas y su efectividad 6.
La farmacología del sistema linfático, a pesar de los innumerables estudios llevados a cabo, todavía no es muy bien conocida. A los linfofármacos, por su composición química, se les atribuye un efecto protector a nivel de las paredes venosas y capilares y, eventualmente, tonificante, gracias al efecto linfoquinético y al aumento de la capacidad de transporte linfático, asociado a una acción proteolítica tisular y antiinflamatoria.
Sus principios activos se obtienen a partir de extractos vegetales naturales como la escina (castaña de indias) o por síntesis química. Las benzopironas constituyen el grupo más amplio y utilizado dentro de los linfofármacos 7. Algunos preparados comerciales combinan diversos principios activos con el propósito de aumentar su eficacia (tabla 1). Las dosis administradas en el tratamiento del LF superan claramente las utilizadas en la insuficiencia venosa crónica 8.
El objetivo de este artículo es investigar y contrastar la efectividad de los diferentes linfofármacos utilizados en el tratamiento del LF del miembro superior, secundario a radioterapia y/o cirugía por cáncer de mama, a la luz de los conocimientos actuales.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
Se realiza una búsqueda electrónica en las siguientes bases de datos: IME (Índice Medico Español), MD-CONSULT, MEDSCAPE, EXCERPTA MEDICA, OVID, MEDLINE, COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REWIEWS, CINAHL, (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature) , CANCERLIT y Sociedades Científicas relacionadas con el manejo del linfedema desde 1978 hasta junio de 2004, utilizando como palabras clave: "lymphoedema Not animal", "lymphedema Not animal" and "benzo-pyrone", OR "rutoside", OR "beta-hydroxyethylrutoside", OR "diosmina", OR "hidrosmina", OR "cumarina", OR "troxerutine", OR "escina", OR "ruscogenin", OR "Daflon", OR "Lodema", OR "Paroven", OR "Venoruton", OR "MPFF", OR "Reparil", OR "Venastat", OR "Cyclo 3 Fort", OR "Placebo" and "Brain cancer".
No hemos seguido ningún protocolo de búsqueda en las bases de datos más extensas por temor a perder información. La búsqueda fue laboriosa, con introducción de numerosos sinónimos y probables. En caso de no disponer del resumen o tener alguna duda sobre el tipo de intervención, se solicitó el artículo íntegro. Todos los artículos estaban en inglés, exceptuando tres en español.
SELECCIÓN DE ARTÍCULOS
Se examinaron todos los resúmenes encontrados, analizando los diferentes niveles de evidencia en función de si se trataban de metaanálisis, ensayos clínicos a texto completo o resúmenes y publicaciones de Sociedades científicas relacionados con el tratamiento farmacológico del LF postmastectomía.
Se realizó una revisión aparte basada en la información proporcionada por los fabricantes de los diferentes fármacos utilizando sus propias bases de datos, y que nos fueron facilitados a petición propia, con objeto de determinar si se había realizado algún otro ensayo clínico relevante patrocinado por la Industria o la Administración Sanitaria.
Síntesis de resultados
Encontramos 26 trabajos que evaluaban la efectividad de cualquier modalidad de tratamiento farmacológico. Para facilitar su comprensión y lectura se han clasificado en tres grandes grupos en relación con el diseño del estudio y se han elaborado las siguientes tablas:
1. Metaanálisis del que se ha extraído de cada uno de los artículos los siguientes apartados: diseño del estudio, duración, principio activo administrado, miligramos, miembros estudiados, grado del linfedema y eficacia del tratamiento. Al final de la tabla se recogen e incluyen los resultados obtenidos al año, según el autor de la revisión (tablas 2 y 3).
No obstante, en muchos de estos artículos hay problemas en cuanto a la interpretación del número de los pacientes incluidos, la asignación aleatorizada oculta, el enmascaramiento, las pérdidas de seguimiento y el número excluido o retirado sin explicación alguna sobre las razones de su abandono. Además, en el metaanálisis hay falta de información sobre el análisis de subgrupos analizados y contradicciones en cuanto a la interpretación de los resultados. La conclusión de esta revisión fue que los resultados encontrados eran sólidos y que las benzopironas eran responsables de una reducción del linfedema entre el 55-71 %, según la gravedad del edema durante más de un año.
Sin embargo, los datos obtenidos no se pueden extrapolar totalmente al LF postmastectomía por los siguientes motivos: los resultados estadísticos se efectúan sobre la totalidad de los ensayos analizados: 16 son ensayos aleatorizados, doble ciego, placebo control (7 de ellos en LF de miembros superiores y 11 de miembros inferiores) y 11 son abiertos. No se enumera el peso específico de cada ensayo a la hora de valorar los resultados finales; no se realiza un análisis por grupos o etiología de LF; los resultados obtenidos se extrapolan de forma figurada a un año (la mayoría tenían una duración de 6 meses), suponiendo una eficacia logarítmica del tratamiento.
En sentido opuesto, encontramos el ensayo doble cruzado (cross-over) de Loprinzi et al 31, bien diseñado, aunque era difícil detectar las pérdidas y el número incluido en los análisis. Se informó de que dos participantes se retiraron al comienzo del ensayo, pero no esta claro a qué grupo pertenecían y había un error en el número de participantes en el grupo placebo (n = 71) que se contabiliza de manera diferente (n = 70) en el análisis inicial de los resultados. Los autores advierten de que no encuentran diferencias volumétricas ni sintomáticas en las mujeres que recibían cumarina frente a placebo. Este resultado es utilizado frecuente y periódicamente por diversos autores para justificar la falta de eficacia de las cumarinas en el tratamiento del LF postmastectomía.
En los restantes trabajos que investigaban los efectos de la cumarina es difícil detectar las pérdidas, con frecuencia tampoco se comentan las razones de los abandonos ni los pacientes incluidos finalmente en los análisis y que comunican haber finalizado el estudio. El único ensayo español es el de Burgos et al 32, multicéntrico, con asignación al azar, de 12 meses de duración y que comparaba dos dosis diferentes de Lysedem® (90 mg frente a 135 mg). Sin embargo, no tenía grupo control y presenta discordancias entre las pérdidas y el número de pacientes que informaban de haber concluido el estudio. A pesar de estos errores metodológicos, encuentran una efectividad en la reducción del volumen del miembro superior del 68,6 %.
El National Cancer Institute (EE.UU.) ha informado de que las cumarinas fueron usadas originariamente en Estados Unidos como condimento y estabilizador alimentario. Experimentos en animales demostraron que causaban toxicidad hepática, lo que obligó a la FDA ( Food and Drug Administration ), en 1954, a reclasificarlas como alimento adulterante y prohibir tanto su uso en los alimentos de consumo humano, como la importación de preparados para similares fines 36.
Sin embargo, a mediados de la década de los ochenta fueron reutilizadas en diversos países en el tratamiento médico del LF. Casley-Smith, de la Lymphoedema Association of Australia , impulsó su uso y utilización tanto por vía tópica como oral en el tratamiento farmacológico del LF. En 1991 se distribuyó bajo el nombre comercial de Lodema® (5,6-benzo-alfapirona), siendo el promotor del producto The Lymphoedema Association of Australia Inc .
Esta Asociación, que ha realizado 7 ensayos, 5 de los cuales han sido registrados, y que incluían 1.106 pacientes en un período de seguimiento de 14,6 meses, notifica una ratio de hepatotoxicidad del 0,22 % con la administración del preparado por vía oral. Por este motivo se exhorta comprobar la función hepática en todos los pacientes que reciben el fármaco y abandonar su utilización si se desarrollan signos de alteración (habitualmente entre los 3 y 9 meses) 37
Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado, placebo-controlado con cumarina, de un año de duración, realizado en la Clínica Mayo, financiado con becas del National Cancer Institute , que incluía 140 mujeres con LF postmastectomía, no pudo reproducir los resultados comunicados por Casley-Smith ni encontró diferencias de volumen ni sintomáticas (disestesias, dolor, pesadez y neuralgia) en las mujeres que tomaban Lodema® frente a placebo (nivel I de evidencia). La toxicidad hepática encontrada fue del 6 % 31.
El efecto hepático del fármaco es idiosincrásico. La metabolización de la cumarina es diferente de unas especies a otras. Aunque la hepatotoxicidad en humanos es rara, el problema reside en que no hay relación clara entre el daño hepático y otros factores como la edad, la cirugía previa y/o la radioterapia, la historia de celulitis, la duración del LF, el tiempo transcurrido desde la cirugía y el uso concomitante de tamoxifeno 38.
En junio de 1995 el Australian Drug Evaluation Committe (ADEC) suspendió la comercialización de la cumarina por vía tópica, ya que "no había datos suficientes que avalasen su eficacia en el tratamiento del LF" 37.
El 15 de agosto de 1996 el promotor comunica su intención de cancelar el registro del Lodema® aconsejado por el ADEC, al documentarse dos casos de muerte por hepatotoxicidad, y otros pacientes con alteraciones hepáticas graves asociadas a la utilización del fármaco por vía oral (comprimidos de 200 mg). Ese mismo año se cancela un gran ensayo sobre la efectividad del Lodema® en el Hospital Princess Margaret, en Toronto, por muertes debidas a fracaso hepático con el uso del medicamento 39.
Debido a la hepatotoxicidad su uso se ha restringido o suspendido en varios países. En Francia se aprobó la utilización del Lysedem® (5,6-benzo-alfapirona) en 1986 para el LF postmastectomía. En 8 años se registraron 34 casos de hepatotoxicidad, de los cuales tres revirtieron al suspender el tratamiento. En 1997 el fármaco fue suspendido por la Agencia de Medicamentos en Francia, y posteriormente se prohibió su distribución en Bélgica (Venalot Depot® ) 40.
No está autorizada la venta de Lodema® en Canadá. En las guías de práctica clínica de la Asociación Médica Canadiense para el cuidado y tratamiento del LF postmastectomía, las benzopironas fueron inicialmente recomendadas al favorecer la proteolisis de compuestos de elevado peso molecular presentes en el LF, facilitando que se eliminen más fácilmente. En la última revisión del 2001 no se recomienda su utilización 41.
De igual manera, ni la British Lymphology Society ni la National Lymphedema Network respaldan el uso de linfofármacos en el tratamiento del LF postmastectomía 42,43.
El Comité de Seguridad de medicamentos de Uso Humano (órgano consultivo de la Agencia Española del Medicamento) ha reevaluado, en septiembre de 2002, el balance beneficio-riesgo de las especialidades farmacéuticas incluidas en el grupo de los medicamentos linfofármacos de administración oral. Los principios activos autorizados incluyen la diosmina, la troxerutina, la melitotus officinalis , el ruscus aculeatus , el castaño de Indias y la hidrasmina. No hay referencia ni indicación para su utilización en el caso del LF postmastectomía 44.
Además, hay sólidos argumentos en contra de su utilización, como es el riesgo de hepatotoxicidad de las cumarinas, que ha conducido a la suspensión de la comercialización del fármaco en muchos países, y que ninguna de las Sociedades Científicas recomienden la administración de linfofármacos en el LF postmastectomía.
En este sentido, Howell et al 45, en un protocolo para la Cochrane sobre la FDC en el LF postmastectomía, tampoco hacen referencia a la utilización de los linfofármacos en esta patología.
Recientemente, el grupo de Cancer Care Ontario's , que ha realizado una RS sobre la efectividad de los diferentes métodos del tratamiento conservador del LF, no ha encontrado evidencia para apoyar el uso de tratamientos farmacológicos, incluyendo los diuréticos, en el LF postmastectomía 46.
Hace pocos meses la Cochrane ha realizado una RS sobre el papel de las benzopironas en la reducción y control sobre LF.
Sus objetivos eran evaluar la efectividad de las benzopironas frente a placebo para reducir el volumen, el dolor y el malestar en los miembros linfoedematosos y el efecto de las benzopironas sobre los tejidos afectos, la calidad de vida del paciente y la incidencia de efectos secundarios.
La estrategia de búsqueda incluía el registro del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, el registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, UnCOVER, PASCAL, SIGLE y las listas de referencias confeccionadas por la British Lymphology Society , la National Research Register (NRR) y las actas de los Congresos de la International Society of Lymphology .
Los criterios de inclusión fueron ensayos controlados aleatorizados que comparaban el Paroven® , la cumarina, el Ciclo 3 Fort® , el Venastat® y el Daflon® frente a placebo (con o sin terapia física compleja estándar en ambos grupos). Se incluyeron en el análisis 15 estudios: tres sobre la oxerutina (HR o Paroven® ), uno sobre el Daflon® , uno sobre Ciclo 3 Fort® , 8 sobre cumarina (dos de ellos informaban sobre el mismo ensayo) y tres sobre la cumarina asociada con troxerutin (Lysedem® , CTR® ).
Los revisores concluyen que, a pesar de que algunos estudios reclutaban suficiente número de pacientes, fue difícil confiar en la calidad de los mismos por la falta de información proporcionada, la asignación al azar y las pérdidas de seguimiento. El metaanálisis no pudo realizarse ante la baja calidad metodológica de los ensayos. Se necesitan ensayos de buena calidad, asignados al azar de manera adecuada y multicéntricos, preferentemente internacionales, para responder a preguntas referentes al uso de estos fármacos en el tratamiento del LF 47.
CONCLUSIONES
Como puede apreciarse el resultado de una RS no siempre es concluyente, y precisamente en eso radica una de sus fortalezas: permite señalar cuáles son aquellas áreas grises del conocimiento alrededor de un problema y si vale la pena invertir esfuerzos y recursos para profundizar en la hipótesis de la intervención.
En conclusión, de acuerdo con los resultados de esta RS de la literatura científica, realizada en las condiciones mencionadas, no encontramos pruebas fehacientes para recomendar el uso de los linfofármacos en el tratamiento del LF postmastectomía.
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